近日，大理大學藥學院-南京大學醫學院研究人員在著名學術期刊Science Advances上發表了病毒感染導致肌肉酸痛的分子機制一文。肌肉酸痛是病毒性傳染病發病時最常見的癥狀之一。腸道病毒、流感病毒、甲病毒、黃病毒、布尼亞病毒和冠狀病毒等多種病毒感染都會使患者出現肌肉酸痛、疲勞的癥狀，影響患者的生活質量。肌肉酸痛是病毒感染患者尋求醫療幫助的常見原因，疼痛的緩解也是臨床評估抗病毒藥物療效的關鍵指標。因此，考慮到抗病毒藥物的開發效益，研究病毒性肌肉酸痛的基本科學機制，尤其是不同病毒的共同機制至關重要。
近年來，以“腦-肌肉”信號軸為代表的人體內不同器官之間的交流，為病毒性肌肉酸痛的研究提供全新的思路。以炎癥因子為代表的免疫因子與代謝產物在疾病中的交叉作用為肌肉酸痛的發生、發展提供全新的角度。
本研究以腸道病毒A71型（Enterovirus A71，EV-A71）為模式病毒，成功構建病毒感染誘發肌肉酸痛的小鼠模型。結果顯示，EV-A71感染C57BL/6J小鼠引發肌肉酸痛；EV-A71感染AG6小鼠（I型、Ⅱ型干擾素受體缺陷的C57BL/6J小鼠）引發肌肉酸痛、肌肉力量減弱、運動協調能力減弱；EV-A71重度感染AG6小鼠誘發肢體麻痹。
圖1 EV-A71感染誘發小鼠肌肉酸痛
對來自多種病毒感染的鼠類腦部的轉錄組數據進行分析發現，脂質運載蛋白2（Lipocalin 2）可能在病毒感染誘發的肌肉酸痛中發揮重要作用。實驗驗證發現，腦中星形膠質細胞來源的LCN2介導了EV-A71感染誘發的肌肉酸痛，提示“腦-肌肉”軸發揮了重要作用。具體表現為，同齡的Lcn2-/-小鼠具有比WT（C57BL/6J）小鼠更高的機械痛覺閾值和更強的爪握力；有趣的是，重組小鼠LCN2（rmLCN2）的注射降低了WT小鼠和Lcn2-/-小鼠的痛閾，同時rmLCN2的注射減弱了Lcn2-/-小鼠的握力，注射rmLCN2的WT小鼠的握力沒有受到明顯影響。盡管在實驗過程中觀察到個別Lcn2-/-小鼠和WT小鼠在注射rmLCN2后運動能力受到了影響，但這種影響沒有差異顯著性。在EV-A71感染的過程中，盡管Lcn2-/-小鼠體重比WT小鼠輕，Lcn2-/-小鼠仍然具有更高的痛閾和更強的爪握力。給予Lcn2-/-小鼠rmLCN2會顯著降低痛閾并減弱爪握力。與感染了EV-A71的WT小鼠相比，Lcn2-/-小鼠的奔跑時間更長、運動協調能力更好；而注射rmLCN2則顯著減弱了Lcn2-/-小鼠的運動能力。
圖2 LCN2介導EV-A71感染引發的肌肉酸痛
進一步的分子機制探究發現，LCN2通過上調丙酮酸脫氫酶激酶1（Pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）的mRNA的表達，以及降低丙酮酸脫氫酶（Pyruvate dehydrogenase, PDH）活性介導細胞內乳酸的積累和細胞外酸堿度（Pondus hydrogenii, PH）值的降低。前人的研究顯示葡萄糖、蛋白質等代謝反應產生的酸性物質刺激肌肉中的分子感受器時，引發Na+、Ca2+的內流，進而誘發動作電位的產生；肌肉內注射代謝物組合包括H+，乳酸和ATP能夠激活感覺神經元，引發人體強烈的疲勞感和疼痛感。有趣的是，本研究中揭示的小鼠肌肉組織中乳酸的積累在許多其他病毒感染中也會發生。這提示，由感染引發的肌肉組織中乳酸的積累正是病毒性肌肉酸痛的重要誘因。
由于EV-A71是嗜神經病毒，具備跨越血腦屏障或逆向神經運輸的能力，晚期重度感染時可直接感染腦中的星形膠質細胞，誘導LCN2的分泌；而很多其他的病毒不具備感染中樞神經系統的能力或在感染早期不感染中樞神經系統，但患者仍然表現出肌肉酸痛的癥狀，這就意味著可能有其它警報因子介導腦來源的LCN2的分泌。本研究結合前期研究（You et al., Virus Research, 2023）揭示體內廣泛表達的損傷相關分子模式高遷移率組蛋白B1（High mobility group B1, HMGB1）在EV-A71感染腸道后大量釋放到外周循環系統，進而誘導腦部星形膠質細胞中LCN2的分泌。總之，HMGB1/LCN2/PDK1/乳酸軸介導EV-A71感染引發的肌肉酸痛，施用HMGB1中和抗體能夠縮短EV-A71感染后肌肉酸痛的時間。
南京大學醫學院博士生由巧為第一作者，大理大學藥學院何苗，大理大學藥學院/南京大學醫學院吳稚偉為共同通訊作者。文章發表于You et al., Sci. Adv. 11, eadt9837 (2025) 16 May 2025，文章鏈接為：https://www.science.org
圖3 HMGB1中和抗體施用效果及文章模式圖
